作者：廉文君，郑宏，陆相朋，卢婷婷，冯斌。
河南中医药大学第一临床医学院
摘自《临床儿科杂志》年第11期
病史
患儿，男，7岁半，患儿现仍行走不稳，伴智力障碍、行为异常、多动，遂就诊。
1岁时发现行走不稳，未予重视。2岁出现抽搐发作，表现为四肢强直僵硬，意识不清，持续2~3分钟后自行缓解，查脑电图异常（具体不详），诊断为“癫痫”，口服丙戊酸钠治疗（具体剂量不详），因3年抽搐未见发作，遂自行停药。但患儿逐渐出现多动，注意力不集中，智力发育落后于同龄儿。停抗癫痫药1年后，患儿再次出现抽搐发作，给予丙戊酸镁治疗后抽搐控制尚可。
患儿系G2P1，36+5周，出生体质量g，出生时无窒息缺氧、黄疸，发育落后于同龄儿。
入院查体
身高cm（1SD），体质量21kg（1SD），体形偏瘦，右眼内斜视；心肺腹无异常；行走呈醉酒样步态，指鼻不准，轮替试验欠稳，言语不清；双上肢肌力可，右下肢肌张力较高，腱反射活跃，踝阵挛（+）。
辅助检查
血、尿常规无异常；
甲状腺功能、肝肾功能、电解质、心肌酶、葡萄糖、丙酮酸、乳酸等血液生化指标均未见明显异常；
血氨48.5μmol/L。
气相色谱质谱检测尿有机酸示3-羟基丙酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸浓度增高，需注意生物素缺乏及多种羧化酶缺乏症的可能；
血液串联质谱检测血氨基酸及酯酰肉碱示脯氨酸明显升高（.52μmol/L），提示高脯氨酸血症。
脑电图示睡眠期数次双额极、额、前颞间尖波散发，左右不完全同步，右侧额较明显。
韦氏智力测试示智商20，伴社会适应能力重度缺陷。
基因检测
经医院医学伦理审核以及患儿父母知情同意，采集患儿及其父母外周静脉血4~6mL，提取外周血白细胞全基因组DNA，通过高通量测序仪进行基因检测（北京金准科技基因科技有限公司）。结果显示，患儿高脯氨酸血症I型相关基因PRODH存在两处双杂合突变，c.CT、c.CT，分别来自父母，为复合杂合突变，其中c.CT为疾病相关多态性位点，c.CT文献未见报道（图1）。
查阅千人基因组、千人南方、千人北方等数据库，根据美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanCollegeofMedicalGenetics，ACMG）变异解读指南进行生物学致病等级分析，位点c.CT错义变异位于深入研究的无良性变异的外显子功能域，预测出变异对基因有影响，保守性及蛋白结构预测有害；位点c.CT错义变异位于深入研究的无良性变异的外显子功能域，属于低频变异，数据库预测出变异对基因有影响，保守性及蛋白结构预测有害。两复合杂合突变，符合常染色体隐形遗传规律。
最终诊断
高脯氨酸血症I型
治疗与随访
确诊后，限制患儿脯氨酸摄入，口服维生素B6和丙戊酸镁抗癫痫治疗，再次复查血氨基酸，脯氨酸仍持续升高（μmol/L）。9个月后随访，癫痫未发作，智力运动发育仍明显落后，行为问题较突出，喜自言自语、大笑，注意力不集中，多动。
讨论
脯氨酸在多种生物过程中发挥重要作用，如细胞生物能量学，蛋白质折叠、稳定性以及氧化还原信号的转导等。高脯氨酸血症是一种先天性脯氨酸代谢障碍疾病，PRODH与ALDH4A1基因变异均可导致脯氨酸无法转化为谷氨酸，参与下一步的氧化代谢，造成脯氨酸在血液中蓄积。根据代谢途径中不同酶的功能缺陷，可将高脯氨酸血症分为I型与II型，两种高脯氨酸血症的临床表现尚无特异性，仍需要进一步研究归纳。
高脯氨酸血症I型是由于PRODH基因编码的脯氨酸脱氢酶活性降低或缺乏，无法将脯氨酸转化为二氢吡咯-5-羧酸所致。I型高脯氨酸血症的临床表现多样，大多数患者无症状，然而也有一些报道显示患者具有严重的表型，通常合并神经系统疾病表现，包括癫痫发作和精神发育迟滞等。
最早关于高脯胺酸血症的报道见于苏格兰，年报道1例男性患者及其3例同胞，均有血脯氨酸及尿脯氨酸水平升高，并伴随有耳聋、癫痫及肾小管损害等表现，但最终未明确诊断。年报道1例4岁的埃及男孩，父母近亲结婚，因严重运动智能发育落后，癫痫，多动，伴有磨牙、睡眠障碍就诊,血尿串联质谱显示血液、尿液和脑脊液中的脯氨酸水平均升高，基因检测显示染色体22q11上存在kb缺失，其中包括PRODH基因以及一些相邻基因簇。这表明PRODH基因失活是导致高脯胺酸血症I型的主要原因，此基因缺失还常常造成一些精神障碍。年报道4例确诊为高脯胺酸血症I型的意大利患儿有神经系统受累表现，主要表现为早期运动和认知发育延迟、语言延迟、癫痫发作、多动等刻板行为等。查阅国内相关文献，仅有报道1例以发育落后为主要特征的高脯氨酸血症I型患儿，尚缺乏系统的临床资料。
PRODH基因编码人类线粒体中的脯氨酸脱氢酶，PRODH基因位于22号染色体长臂22q11.2，该区域与高脯胺酸血症、DiGeorge综合征和velocardiofacial综合征等相关。脯氨酸脱氢酶为线粒体上的一种膜蛋白，在肾脏、肝脏、大脑中均有表达，参与细胞的代谢凋亡。PRODH基因突变方式不同，脯氨酸脱氢酶的活性也有所差异，可分为3种：脯氨酸脱氢酶活性轻度降低（30%），中度降低（30%~70%），严重降低（70%）。据文献报道，PRODH基因存在c.23CT、c.56CA突变时，脯氨酸脱氢酶活性中度降低；存在c.GA突变时，脯氨酸脱氢酶的活性仅残存27%。脯氨酸水平与脯氨酸脱氢酶的活性具有相关性，脯氨酸脱氢酶活性越低脯氨酸水平越高；而脯氨酸水平越高，患者智商水平越低。
本例患儿基因检测提示PRODH存在c.CT、c.CT突变，均未见报道。确诊后，限制患儿脯氨酸摄入，但患儿的脯氨酸水平不降反升，可推测这2个突变位点对脯氨酸脱氢酶活性影响巨大。患儿脯氨酸脱氢酶活性严重降低，则预后差。患儿有严重智力障碍，与文献报道的脯氨酸水平与智商水平负相关性相吻合。
脯氨酸血症II型由位于1号染色体短臂1p36.13上的ALDH4A1基因所编码的吡咯啉-5-羧酸脱氢酶（Δ-1-pyrroline-5-carboxylatedehydrogenase，P5CDH）缺乏活性所导致，P5CDH是线粒体酶，催化脯氨酸降解途径的第二步，将吡咯啉-5-羧酸转化为谷氨酸，参与尿素循环与三羧酸循环的转化。因此，脯氨酸血症II型患者的血氨基酸肉碱谱中的脯氨酸水平升高，尿有机酸分析可检测到吡咯啉-5-羧酸。高脯胺酸血症II型的临床特征变化大，可有多种表现，如癫痫、全面发育迟滞、精神症状及行为问题等，与高脯氨酸血症I型难以鉴别，需行基因检测相鉴别。
精神症状与高脯胺酸血症的相关性是最近的研究热点。一项病例对照研究显示，轻至中度的脯氨酸水平升高是精神分裂症的重要危险因素，64例精神分裂症患者的血脯氨酸水平明显高于90例无精神分裂症者。高脯胺酸血症可诱导活性氧产生和脂质过氧化物增加，降低组织的抗氧化能力；高浓度的脯氨酸减少突触前神经元中谷氨酸摄取，过度刺激N-甲基-D天冬氨酸谷氨酸受体，并诱导兴奋毒性神经元死亡，这可能与精神障碍有关系。虽然癫痫是高脯氨酸血症的主要临床特征，但在大多数患者中，癫痫随后被精神行为异常等表现所取代。研究显示，涉及PRODH基因的22q11.2上的微缺失是精神分裂症和相关表型中已知的最高遗传风险因素之一。约80%的高脯氨酸血症I型患者呈现认知障碍，其中最主要的是学习障碍。高脯氨酸血症可以产生逆行性遗忘，并阻碍新记忆的形成，这也与脯氨酸降低谷氨酸的摄取、诱导毒性神经元死亡有关。
高脯氨酸血症的治疗主要是限制脯氨酸摄入，如少食富含胶原蛋白的食物。由于脯氨酸可增加脂质过氧化物，降低抗氧化防御机制，造成细胞神经毒性损伤。故给予适当抗氧化剂，如维生素E、维生素C可调节氧化防御之间的平衡，改善脑功能。另外吡咯啉-5羧酸是一种内源性维生素拮抗剂，吡咯啉-5-羧酸对维生素B6的灭活可能是导致高脯胺酸血症患者癫痫发作的原因之一，所以长期补充维生素B6对预防癫痫发作可能有效。本例患儿服用维生素B6和丙戊酸镁治疗后癫痫基本得到控制，证实两种药物有效。另外维生素C和维生素E的使用可能会改善患儿的认知，这有待于进一步观察。
综上所述，高脯氨酸血症临床表现多样，临床诊断困难，对于不明原因发育落后、癫痫发作伴精神行为异常的患儿，应及时完善血氨基酸酯酰肉碱谱、尿有机酸分析。当脯氨酸水平升高时，应高度怀疑高脯胺酸血症，及时完善基因检测以确诊，同时也可为遗传咨询和产前诊断提供帮助。
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